生長因子（Growth Factors, GFs）：是一類調節(jié)微生物正常生長代謝所必需，但不能用簡單的碳、氮源自行合成的有機物。廣義的生長因子除了維生素外，還包括堿基、嘌呤、嘧啶、生物素和煙酸等，有時還包括氨基酸營養(yǎng)缺陷突變株所需要的氨基酸在內；而狹義的生長因子一般僅指維生素。一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結合，調節(jié)細胞生長與其他細胞功能等多效應的多肽類物質。存在于血小板和各種成體與胚胎組織及大多數(shù)培養(yǎng)細胞中，對不同種類細胞具有一定的專一性。通常培養(yǎng)細胞的生長需要多種生長因子順序的協(xié)調作用，腫瘤細胞具有不依賴生長因子的自主性生長的特點。
1.血小板衍生生長因子（Platelet Derived Growth Factor, PDGF）由兩個亞基組成。這些亞基鏈被稱為A (18 kDa)和B (12-14 kDa)，具有高度同源性的肽序列，包括相同位置的8個半胱氨酸殘基。PDGF的三種亞型，AA、BB同二聚體和AB異二聚體分布在不同的組織和細胞系中，表明這些亞型具有不同的功能。細胞表面可見兩種類型的PDGF受體α和β，PDGFRα可以結合PDGD的A和B亞基，而PDGFRβ只能結合B亞基。PDGF（AA）結合αα，PDGF（AB）形成αα和αβ的二聚體，PDGF（BB）可以形成αα、αβ和ββ三種二聚體。這些二聚體PDGFR是活性形式。[1]
圖1 血小板衍生生長因子亞型的加工和作用[2]
2.血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF）又稱血管通透因子（Vascular Permeability Factor,VPF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）。VEGF-A存在四種同種異構體。VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206是通過選擇性mRNA剪接產生的。其受體主要分為3類VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR、VEGFR-3/Flt-4。這些肽對VEGFR表現(xiàn)出不同的親和力。[3]
圖2 VEGF成員及其受體
通常VEGF即VEGF-A是發(fā)育性血管發(fā)生、血管生成和祖內皮細胞分化的關鍵調節(jié)劑。VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用。VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用。VEGF-E也是一種潛在的新生血管形成因子，PIGF促進新生血管形成，使血管通透性增加。
3.表皮生長因子（Epidermal Growth Factor, EGF）是一種廣泛存在于人或其它動物體內的小分子多肽，由50-60個氨基酸分子組成的肽鏈，鏈中含有6個半胱氨酸分子，半胱氨分子間形成穩(wěn)定的雙硫鍵，使整條肽鏈成為三個環(huán)聯(lián)部分的活性物質。極微量即能強烈刺激細胞生長、抑制衰老基因的出現(xiàn)，延緩表皮細胞衰老。他通過與其受體（EGFR）胞外區(qū)（包括結構域I-IV）結合導致受體酪氨酸激酶二聚化[4]從而導致多種生物化學變化，細胞內鈣水平上升，增加糖酵解與蛋白質合成，增加某些基因(包括表皮生長因子受體)的表達，最終導致DNA合成和細胞增殖。
4.成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factors, FGF）是存在于機體多種組織中的一類多肽生長因子。以兩種密切相關的形式存在，即堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）與酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）。FGF家族由22個配體組成，可與4個FGF受體（FGFR）相互作用。FGF/FGFR信號傳導控制基本的細胞過程，例如細胞存活、增殖、遷移、分化、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、組織修復/再生和新陳代謝[5]。其名稱源于它對成纖維細胞的明顯促分裂作用，除此之外它對平滑肌、軟骨、角質細胞和周皮細胞都有刺激增殖作用。又因它對肝素有很大的親和力，故又稱為肝素結合生長因子。FGF由血管內皮細胞合成，儲存于細胞基底膜和外基質中。
5.胰島素樣生長因子（Insulin like Growth Factors, IGFs）IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-1、IGF-2)、兩類特異性受體（IGF-1R和IGF-2R分別又稱Ⅰ型受體，Ⅱ型受體）及六種結合蛋白組成。IGF-1R結構與胰島素受體（Insulin receptor, Ir）相似，由α和β兩個亞基構成α2β2四聚體的糖蛋白，α亞基是配體結合部位，β亞單位具有內在的酪氨酸激酶活性而無酪氨酸酶活性。IGFs及胰島素（Insulin,Ins）對IGFs受體及胰島素受體（Insulin receptor, Ir）親和力大小順序為：對Ir表現(xiàn)為Ins>IGF-1>IGF-2；對IGF-1R受體：IGF-1>IGF-2>Ins；對IGF-2R受體：IGF-2>IGF-1，而Ins與之無交叉反應。
IGF-1是一個有70個氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649Da，耐熱。而IGF-2則為一含67個氨基酸的單鏈弱酸性蛋白，分子量為7471Da，對0.1%SDS穩(wěn)定。兩者70%以上同源，與人類胰島素原的結構和功能約50%相似。
6.轉化生長因子（Transforming Growth Factors, TGFs）是指兩類多肽類生長因子，轉化生長因子α和轉化生長因子β。轉化生長因子α是由巨噬細胞，腦細胞和表皮細胞產生，可誘導上皮發(fā)育。人類轉化生長因子β有三個亞型TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它們與TGF-βR1和TGF-βR2組成的共同受體復合物結合，在體外誘導類似的細胞內信號[6]。轉化生長因子β（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）是一多功能蛋白質，可以影響多種細胞的生長、分化、細胞凋亡及免疫調節(jié)等功能。轉化生長因子β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。其信號傳遞可以通過SMAD信號通路和/或DAXX信號通路。
7.結締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor, CTGF）也被稱為fisp12、CCN2，屬于CCN家族，該家族共有Cyr61，CTGF和Nov三個成員。這個家族成員在氨基酸序列上有著高度的同源性，其蛋白質結構中包括：N末端的胰島素樣生長因子結合區(qū)（IGFBP）、血管性假血友病因子C型重復區(qū)（VWC）、血小板反應蛋白型重復區(qū)（TSP1）以及富含半胱氨酸的C末端結合區(qū)（CT）四個主要結構區(qū)域。最早于1991年從血清激活的NIH3T3細胞中被分離出來并命名為成纖維細胞誘導的分泌蛋白-12（Fibroblast-inducible Secreted Protein-12, fisp12）?！敖Y締組織生長因子"這個名字在同年被提出。CTGF最初被發(fā)現(xiàn)可以促進成纖維細胞的增殖、遷移、附著和胞外基質的形成。每個結構域可以與不同的蛋白質特異性結合，從而發(fā)揮不同的功能[7]（圖3）。
圖3 在外界刺激下CTGF相關的信號通路會被激活，導致CTGF轉錄和CTGF分泌。CTGF的IGFBP、VWC、TSP1、CT等四個不同結構域分泌后，可與多種物質相互作用，發(fā)揮生理功能。
8.角質形成細胞生長因子（Keratinocyte Growth Factor, KGF）是人體皮下的組織細胞分泌的一種堿性蛋白生長因子，能特異刺激上皮細胞的新陳代謝等生理過程，包括細胞的再生、分化和遷移等。它是人機體內自然存在的一種具有活性的可溶性蛋白質，由194個氨基酸編碼組成，成熟KGF有163個氨基酸殘基，其N端有一個糖基化位點在人體內主要由皮下組織分泌，并特異性的結合到上皮細胞表面的特異受體經過復雜的信號傳遞過程，啟動上皮細胞內參與分裂生長的基因表達，從而刺激上皮組織的新陳代謝。
9.神經生長因子（Nerve Growth Factors, NGF）神經生長因子家族包括：神經生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子、神經營養(yǎng)素3、神經營養(yǎng)素4/5、神經營養(yǎng)素6和神經營養(yǎng)素7等，主要為前4種。NGF為神經生長因子家族中最主要的一類，在組織中主要以前體的形式存在，在頜下腺中加工形成成熟的NGF。其主要作用為營養(yǎng)神經，保護神經，促進神經再生，進行免疫調節(jié)，促進傷口恢復抑制腫瘤生長。
除此之外，生長因子還包括白細胞介素類生長因子（IL-1、IL-3等）、紅細胞生長素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。
